Le modafinil peut être efficace pour les personnes souffrant de troubles du sommeil, de trouble déficitaire de l'attention, de narcolepsie et d'autres conditions de somnolence diurne excessive. Il est donc parfois utilisé comme traitement des troubles du sommeil liés au travail posté. Comparé à l'amphétamine, le modafinil semble avoir moins d'effets sur le système cardiovasculaire et n'augmente pas la tension artérielle ni la fréquence cardiaque. Il semble être relativement exempt d'effets secondaires négatifs, contrairement à d'autres stimulants tels que la caféine, et peut réduire l'apparition de nervosité induite par la caféine. Le modafinil ne provoque pas d'euphorie, contrairement à d'autres stimulants, mais il peut provoquer de l'insomnie, car il n'induit pas les effets somnolents relaxants des somnifères tels que les benzodiazépines. Le modafinil doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension, un rythme cardiaque anormal préexistant) ou les patients qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le modafinil peut exacerber les taux élevés d'enzymes hépatiques ou provoquer une acidose métabolique chez les patients atteints d'une maladie hépatique grave. L'utilisation du modafinil n'est pas recommandée chez les patients présentant une hypertrophie ventriculaire non compensée ou chez ceux présentant une dysfonction ventriculaire gauche modérée ou sévère préexistante. L'utilisation du modafinil peut être associée à un risque d'effets secondaires graves, y compris l'hypertension, une réaction allergique et un potentiel d'abus.
Le modafinil a été introduit pour la première fois comme traitement des troubles du sommeil. Il a été initialement développé comme traitement à action rapide pour la narcolepsie et les troubles du sommeil liés au travail posté. Il s'est avéré être un traitement efficace pour les travailleurs postés, réduisant la somnolence, mais pas la gravité de la somnolence elle-même. Modafinil a d'abord été développé en France comme agent d'éveil. Jouvet pensait que le cerveau n'entrerait pas en mode sommeil tant que les niveaux nocturnes de dopamine n'étaient pas élevés. Il pensait qu'en augmentant l'éveil en stimulant davantage de récepteurs de la dopamine, le modafinil augmenterait l'éveil et empêcherait les rêves. Alors que les recherches de l'époque indiquaient qu'il était efficace de cette manière, Jouvet avait émis l'hypothèse que le sommeil ne se produirait pas tant que les niveaux de dopamine ne tomberaient pas à un certain niveau. L'effet dopaminergique du modafinil a été démontré cliniquement pour la première fois en 1989. Le médicament a été commercialisé à la fin des années 1990, après son approbation aux États-Unis pour la narcolepsie. Aux Pays-Bas, le Modafinil est connu sous le nom de gifle fijne. Le nom gifle fijne est utilisé pour un groupe sociodémographique distinct de consommateurs de jour aux Pays-Bas, en particulier dans la culture numérique à haut débit. Le modafinil doit être évité par les personnes ayant des antécédents de psychose ou qui utilisent d'autres stimulants du SNC tels que les amphétamines, car il peut augmenter le risque de psychose ou exacerber les symptômes chez les personnes ayant des antécédents de psychose. Ceux qui prennent des anticholinergiques doivent être étroitement surveillés et des doses modifiées des deux médicaments utilisés ensemble doivent être évitées.